来源：爱肝联盟作者：上海交通大医院徐旭范建高

肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。WD一旦确诊就应该终生治疗，目前的治疗方案包括药物治疗和肝脏移植。首先，如果在晚期肝脏或神经损伤之前早期诊断和治疗，并终生坚持药物治疗就可成功“治愈”WD；其次，应根据可能的不良事件、药物的可及性和成本与患者讨论药物选择；第三，WD患者应接受持续监测，以评估治疗的依从性，包括铜状态、肝功能、神经和精神状态以及疾病对其他器官的影响；第四，如有必要应对肝脏、神经或精神症状进行对症治疗，并随着时间的推移重新评估。本文介绍除了药物治疗以外的治疗措施和特殊类型肝豆状核变性患者的处理对策。

1．肝移植

肝移植是治疗WD的一种手术也是更复杂的选择。由于WD主要是一种以肝细胞铜代谢缺陷为特征的肝脏疾病，肝移植可以被认为是基因缺陷的表型纠正，可以恢复铜稳态。根据EASL和AASLD的建议，WD患者的肝移植提示急性肝衰竭或失代偿性肝硬化，这对WD的药物治疗无效。急性肝衰竭的移植适应证通常基于特定的WD临床量表，通常是修订后的King’s威尔逊预后指数(表4)。作为一种“最后的”治疗选择，不受控制的神经系统疾病是否构成肝移植的适应证，存在很大的争议。值得注意的是，在肝移植患者中可能观察到反常的神经功能恶化;然而，机制尚不清楚。急性肝衰竭通常与血液中铜含量的迅速增加有关，引起急性溶血并使铜渗透到大脑。肝移植手术中使用的麻醉剂也可引起神经功能恶化。

2．对症治疗

饮食限制铜可能有助于控制铜过量，但饮食管理不推荐作为唯一的治疗方法。WD患者至少在药物治疗的第一年，一般应避免食用铜含量非常高的食物(例如贝类、坚果、巧克力、蘑菇和器官肉)。除了特定的抗铜治疗，对症治疗在WD的管理中也很重要，特别是针对肝损伤或失败的并发症以及神经症状的处理。对于已证实患有肝病(肝脂肪变性、肝纤维化或肝硬化)的患者，症状管理可能包括避免摄入潜在的肝毒性物质(如酒精、草药补充剂和药物)，筛查和/或重新评估食管或胃静脉曲张和肝细胞癌。在失代偿期肝硬化的病例中，症状管理还包括治疗门脉高压的并发症，包括胃食管静脉曲张、腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征。在等待抗铜治疗效果的反应时，应始终根据良好的肝病学实践，毫不延误地引入对症肝治疗。

对于治疗期间神经系统症状持续或恶化的WD患者，也应考虑对症治疗。神经功能障碍的对症治疗主要取决于主要症状，如肌张力障碍、帕金森病或震颤，并以其他神经退行性疾病的治疗经验为基础。在临床研究中，还没有对神经性WD进行对症治疗的试验。此外，很难区分对症治疗的积极效果和抗铜治疗引起的症状改善。在患有严重神经性WD的患者中，对症治疗，如多巴胺能或抗胆碱能药物，通常要么效果很弱，要么没有效果。在严重吞咽困难的情况下，管饲可能是重要的，经皮胃造口术应当被讨论以避免支气管肺炎和营养不良。在唾液腺注射肉毒杆菌毒素可成功地治疗流涎。

3．怀孕期间的管理

在女性中，闭经和频繁流产可能先于症状性WD的发病，并且闭经和频繁流产在症状性WD患者中比一般人群更常见。除了增加流产风险外，伴有代偿性肝病的WD患者怀孕是安全的，大多数患者会成功怀孕。孕期抗铜治疗的管理应侧重于预防自然流产，WD产妇的控制和尽可能减少假定的药物致畸性，由于缺乏数据，减少螯合剂的剂量作为一种谨慎措施是可取的。孕前咨询可能解决抗铜药物对怀孕的风险，但由于妇女可能选择在怀孕期间不服用抗铜药物，它也可能增加不可控疾病的风险。

在成功受孕的情况下，必须对母亲进行生化和临床基线评估，包括评估肝硬化患者(围生期静脉曲张出血风险的增加)的门静脉高压，这将有助于制定分娩计划。由于预防母亲的症状恶化是首要考虑的问题，因此没有理由在怀孕期间停止任何抗铜治疗，停止治疗这可能导致严重的肝脏或神经恶化;然而，减少剂量可预防铜缺乏，并可根据胎儿铜需求的增加进行调整剂量。

对于使用螯合剂(d-青霉胺或曲恩汀)的患者，在妊娠早期和中期减少每日剂量可能是合适的。在妊娠晚期开始时，可以考虑在个体的基础上(考虑到妊娠期间肝功能生化检查的结果)进一步减少每日剂量。分娩后，应考虑将螯合剂的剂量增加到孕前水平。没有证据表明在怀孕前把药物治疗改用锌可以降低流产或出生缺陷的风险。从临床经验来看，在接受锌治疗的患者中，几乎所有患者在妊娠期间都能维持每日的基本锌剂量。由于所有可用的抗铜药物都进入母乳，可能导致婴儿缺铜，所以一般不建议患者母乳喂养。

4．精神症状的管理

在治疗WD精神障碍时，应考虑到WD相关肝病导致的精神活性药物的局限性，以及药物对神经体征恶化的潜在影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可能被用作抑郁症的一线治疗。此外，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂以及电休克疗法(ECT)对WD患者也有良好的效果。应避免使用异丙嗪、苯乙肼、丙咪嗪、阿米替林、度洛西汀、安非他酮或阿戈美拉汀等肝损伤风险较高的抗抑郁药物。对于轻度躁狂或躁狂的治疗，可以使用心境稳定剂，如锂和抗癫痫药物(例如卡马西平和拉莫三嗪，但由于肝毒性，避免使用丙戊酸钠)。

抗精神病药物用于严重躁狂(双相情感障碍患者)和精神病症状的治疗。然而，对于WD患者，存在神经功能恶化和肝损伤的风险。因此，应使用低锥体外系症状风险的抗精神病药物，如氯氮平或喹硫平。由于白细胞减少和剂量相关性癫痫发作的风险增加，最严重和最难治疗的病例应使用氯氮平，并定期进行血液分析。奥氮平是一种有效的抗躁狂药物，锥体外系风险低，而奥氮平和喹硫平对肝损伤患者的风险中等。此外，阿立哌唑具有良好的安全性，舒必利和阿米舒必利是有趣的选择，因为它们在肝脏中不代谢，发生锥体外系症状的风险较低，特别是在低剂量时。抗精神病药物，即使是那些被认为对锥体外系影响较低的药物，也应该只在严重的病例中使用，使用最低的有效剂量和尽可能短的持续时间。

最后，强迫症的精神治疗应包括SSRIs联合认知行为疗法，紧张症应考虑使用劳拉西泮联合电休克治疗。对于行为症状和人格障碍，可使用SSRIs、抗癫痫药和苯二氮卓类药物治疗。

5．生活质量

生活质量(QOL)是慢性疾病治疗中最重要的客观患者报告结果之一;然而，生活质量在WD中还没有明确的研究。目前只有四项研究(其中一项是WD肝移植患者)旨在验证WD患者的36项健康简表调查(SF-36)和世界卫生组织生活质量简表调查(WHOQOL-BREF)。这些研究的主要结论是，在接受WD治疗前经历了较长时间耽搁的患者生活质量较差，这突出了早期WD诊断的重要性。由于症状范围广泛、临床表现不均匀和研究数量有限(没有针对未用药患者的研究;大多数没有健康对照组)，很难推荐任何生活质量量表(或其子量表)在WD中常规使用。此外，需要注意的是，大量伴有相关精神障碍的WD患者，包括认知、行为或批评障碍，可能会降低评估的可靠性。在生活质量量表应用于WD患者的常规评估之前，还需要进一步的研究，需要在更大的患者群体基础上，同时纳入自我报告生活质量量表的客观校正。

表4肝豆状核变性预后指数

参数

0分

1分

2分

3分

4分

血清胆红素(umol/l)

0-

-

-

-

＞

天门冬氨酸转氨酶(单位/l)

0-

-

-

-

＞

国际标准化比值

0-1.29

1.3-1.6

1.7-1.9

2.0-2.4

＞2.5

白细胞计数(10^9每升)

0-6.7

6.8-8.3

8.4-10.3

10.4-15.3

＞15.4

白蛋白(克/升)

＞45

34-44

25-33

21-24

＜20

评分≥11分，无肝移植死亡概率高，是肝移植的指征。经裁判JohnWileySons许可改编。达万等人从纳泽尔评分系统修改了新的威尔逊指数.

本文节译：Cz?onkowskaA,LitwinT,DusekP,FerenciP,LutsenkoS,MediciV,RybakowskiJK,WeissKH,SchilskyML.Wilsondisease.NatRevDisPrimers.8Sep6;4(1):21.doi:10./s--0-3.PMID:90489;PMCID:PMC.

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